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Männer und Frauen können niemals befreundet sein - der Sex kommt immer dazwischen.Über diese Behauptung streiten sich Harry (Billy Crystal) und Sally (Meg Ryan) während einer 18-stündigen Autofahrt nach New York. Im Fünfjahrestakt geraten sich die beiden über dieses Thema in die Haare. Doch dann wollen sie nach gescheiterten Beziehungen den Gegenbeweis antreten - ob sie es merken, dass sie füreinander geschaffen sind?"