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Der eigensinnige Piratenkapitän Jack Sparrow ist diesmal hinter der Quelle der ewigen Jungend her. Auch der berüchtigte Captain Blackbeard (Ian McShane) will die Quelle finden - zusammen mit der schönen verwegenen Freibeuterin Angelica (Penélope Cruz), die mit beiden Männern so einiges verbindet. Es beginnt eine Reise ins Ungewisse, auf der die Piraten sich nicht nur gegen mysteriöse Meerjungfrauen und skrupellose Halsabschneider, sondern auch gegen Jacks alten Rivalen Hector Barbossa (Geoffrey Rush) behaupten müssen.